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脂代謝中的膽汁酸信號:轉基因小鼠抗肥胖抗糖尿病

發布者: 龍昌動保 | 發布時間: 2019-03-29 16:52:33| 查看數:   

技術部 徐華榮
 
       膽汁酸合成是膽固醇代謝的主要途徑。膽固醇7α-羥化酶(CYP7A1)是肝臟膽汁酸生物合成通路中的限速酶,在調控脂質、糖類和能量代謝中發揮重要的作用。轉基因小鼠(Cyp7a1-tg小鼠)過表達Cyp7a1抵抗高脂飲食(HFD)誘導的肥胖、脂肪肝和糖尿病。轉基因小鼠為何能夠抗高脂飲食?本研究通過代謝組學和脂質學分析,探究轉基因小鼠對抗肥胖和胰島素抵抗中代謝變化。研究表明小鼠中減少12α-羥化膽汁酸,提高牛磺β鼠膽酸(T-β-MCA),可以降低高脂飲食誘導的磷脂、鞘磷脂類和神經酰胺指標,改善糖尿病和肥胖癥。
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圖1 轉基因小鼠抗肥胖
 
1. Cyp7a1轉基因小鼠B6.Cg-TgAPOE-Cyp7a1)表型。
  1. 轉基因小鼠促進膽固醇轉化為膽汁酸,防止誘導性小鼠動脈粥樣硬化;
  2. 轉基因小鼠膽汁酸池增大到原來的2.5倍;
  3. 轉基因小鼠膽囊內膽汁酸組分顯著改變,其中鵝脫氧膽酸(CDCA)55%,鼠膽酸(α-及β-MCA)27%,熊脫氧膽酸(UDCA)15%;
  4. 肝臟合成膽固醇增加10倍,但脂肪酸合成減少了60%;
  5. 膽汁中膽固醇、膽汁酸、磷脂分泌物以及糞便中膽固醇和膽汁酸的排泄均有所增加,因此維持了肝臟膽固醇穩態。
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圖2 轉基因小鼠的肝臟檢測
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圖 3 轉基因小鼠血清中各脂質代謝指標檢測

2. HFD飲食下轉基因小鼠的血清脂質代謝指標降低。
 
       正常飲食下兩組小鼠脂質指標無顯著差異(圖3A,B);但在高脂飲食下,轉基因小鼠相比于野生型小鼠所有檢測脂質指標均顯著減少(圖3C,D)。因為SM和CER都參與到了動脈粥樣硬化、胰島素抵抗、糖尿病及肥胖中,因此這兩項指標的降低可以減輕炎癥,有助于轉基因小鼠抵抗糖尿病和肥胖。有意思的是,正常飲食下,轉基因小鼠腸道內這些脂質指標都是降低的,但肝臟中沒有出現。
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圖4 膽汁酸池的增大改善小鼠脂代謝

3. 代謝組學定量分析揭示轉基因小鼠膽汁酸譜的改變。

       小鼠膽囊、肝臟、回腸及結腸樣本數據分析顯示,轉基因小鼠與野生型小鼠13種代謝產物存在顯著差異。包括:牛磺酸taurine,鵝脫氧膽酸CDCA,熊脫氧膽酸UDCA,鼠膽酸(α-MCA,β-MCA),膽酸CA,牛磺鼠脫氧膽酸TMDCA,牛磺熊脫氧膽酸TUDCA,牛磺豬脫氧膽酸THDCA,牛磺鵝脫氧膽酸TCDCA,牛磺脫氧膽酸TDCA,T-β-MCA,牛磺膽酸TCA。

       膽汁酸池增大進而抑制Cyp8b1表達,所以12α-羥化膽汁酸類(CA,TCA,DCA,TDCA)降低。相反,TCDCA和TMDCA在所有檢測組織中均升高。因為膽汁酸池的增大需要結合更多牛磺酸,所有組織中牛磺酸顯著降低。數據顯示,增大的膽汁酸池中大部分為TCDCA和TMCA以及它們的衍生物。轉基因小鼠相較于野生型小鼠,膽汁酸代謝中最值得注意的發現是T-β-MCA的顯著升高。它是結腸和回腸中強效的FXR拮抗劑,但肝臟和膽囊中FXR不受影響。

4. 轉基因小鼠腸道FXR信號被抑制以及誘導脂肪酸β-氧化。

       粗飼轉基因小鼠腸道mRNA表達分析揭示,頂纖毛鈉依賴膽鹽轉運泵(ASBT)及腸道膽汁酸重吸收轉運結構被誘導顯著表達。而血竇膽汁酸外排轉運泵(OSTα和OSTβ)在一定程度上降低。增加的ASBT表明糞便膽汁酸排泄減少。OSTα和OSTβ是受FXR誘導的。此類參與到線粒體脂肪酸β氧化的基因在腸道內的mRNA水平被上調,指示脂肪酸β氧化的增加。

5. 總結及拓展

       轉基因的小鼠研究揭示Cyp7a1表達升高以及膽汁酸池的增大,能夠顯著改善脂質體內穩態以及抵抗高脂飲食誘導的脂肪肝、胰島素抵抗以及肥胖。

       當下代謝及脂質學分析顯示,即使面對高脂飲食(HFD),轉基因小鼠的LPC、PC、SM以及CER等脂質水平均降低。相比于非脂肪性肝臟,代謝組學研究發現人類脂肪肝組織及高脂誘導小鼠的血清中LPC、PC以及其它脂質水平都是升高的,說明脂質代謝的紊亂會導致非酒精性脂肪肝(NAFLD,non-alcoholic fatty liver diease)。在HFD誘導下,轉基因小鼠中血清LPC、PC、SM、CER水平降低,說明膽汁酸在維持磷脂體內穩態以抵抗NAFLD中的發揮重要作用。

       SMs是重要的膜磷脂,在膜表面與膽固醇進行交互,調控膽固醇的分布和穩態。SM和CER的作用在胰島素抵抗、糖尿病、肥胖以及發展中的動脈粥樣硬化的發病機制已有報道。CER在細胞信號(激活蛋白激酶C和c-Jun N-terminal激酶,JNK,誘導β細胞凋亡和胰島素抵抗)中起到廣泛的生物功能。CER增加活性氧化物和激活NF-κB通路,誘導炎性細胞因子、糖尿病以及胰島素抵抗。CER是由絲氨酸和棕櫚酰輔酶A合成或者酸性神經鞘磷脂酶水解SM得來。HFD能夠升高肝臟中的CER和SM。在HFD轉基因小鼠中SM及CER水平的降低說明膽汁酸能夠降低HFD誘導升高的SM和CER。

       先前的研究揭示DCA激活一類ASM來轉化SM為CER,Asm敲除肝細胞抵抗DCA誘導CER和JNK信號通路的激活。在轉基因小鼠中,增大的膽汁酸池抑制CYP8B1,降低CA和DCA水平。因此,轉基因小鼠中減少的DCA可能降低ASM活性,SM和CER水平,進而減輕炎癥,改善胰島素敏感性。最新的糖尿病病人中的研究發現,血清12α羥化膽汁酸是升高的,并與胰島素抗性有關。已知轉基因小鼠中CA的降低能夠減少腸道膽固醇和脂肪的吸收,提高胰島素敏感性和改善肥胖。

       最新的幾篇報道顯示,在肥胖和NAFLD患者中腸道菌群被改變。腸道微生物調節膽汁酸代謝,減少T-β-MCA。在無菌小鼠和抗菌素處理小鼠中,相比于常規飼喂小鼠牛磺結合膽汁酸,尤其是T-β-MCA是升高的。氨芐西林促進肝臟初級膽汁酸的合成,抑制腸道FGF15的表達。有人認為T-β-MCA和T-α-MCA是FXR拮抗劑,減少FXR誘導的FGF15,導致肝臟Cyp7a1表達和膽汁酸合成增加。Cyp8b1敲除小鼠的研究發現膽汁酸合成以及膽汁酸池增加,糞便中膽汁酸排泄減少,小腸中膽汁酸重吸收增加。代謝組學分析發現,轉基因小鼠回腸和結腸中T-β-MCA顯著增加,從而增加牛磺酸合成以及與膽汁酸的結合。膽汁酸也與腸道微生物相關。腸道內缺乏CA和DCA可能改變了腸道微生物,減少了結合型膽汁酸向游離型膽汁酸的轉變,增加了腸道T-β-MCA。抑制Cyp8b1,增加CDCA合成,進而在肝臟中轉化為α-和β-MCAs。因此,降低CA合成可以增加T-β-MCA,導致膽汁酸合成、腸道膽汁酸重吸收以及膽汁酸池的增大。另一方面,在IL10敲除小鼠中,高飽和脂肪增加TCA,促進低豐度沃氏嗜膽菌的擴張,增加炎性細胞因子以及結腸炎有關。

       本研究揭示轉基因小鼠中降低的脂質指標,尤其是SM和CER可以解釋改善胰島素敏感和肥胖。另外,本研究揭示增大的膽汁酸池和膽汁酸組分的改變可以減少腸道微生物膽汁酸的去結合化,增加牛磺酸結合鼠膽酸,部分抑制腸道FXR信號而不影響肝臟FXR信號。本研究在應用代謝組學診斷脂肪肝、肥胖以及糖尿病的脂類生物標志物中意義重大。增強CYP7A1活性和膽汁酸合成,聯合降低CYP8B1以及12α-羥化膽汁酸或許成為一種治療糖尿病和肥胖的治療策略。

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