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膽汁酸與腸道微生物

發布者: 龍昌動保 | 發布時間: 2019-03-29 16:47:10| 查看數:   

Key points
       1. 動物膽汁酸池無菌條件下與常態下(有菌)存在顯著差異;

       2. 通過膽鹽的水解及膽汁酸7α脫羥基作用,腸道結腸微生物可以合成次級膽汁酸,影響宿主的生理狀態;

       3. 膽汁酸存在性別差異;

       4. 腸道菌群平衡被打破會引發疾病(胃腸道癌癥、膽結石、肝臟疾病)。
 
       人體是由自身細胞和所有共生微生物構成的“超級生物體”。人體體表和體腔內的微生物數量可達人體自身細胞10倍以上,總重超過1千克。其中腸道微生物數量最多、種群最豐富,約占人體微生物總重量80%以上,數量超過100萬億個,編碼基因數目約是人類基因組100多倍。大量研究表明,腸道微生物與消化道類疾病、代謝類疾病、免疫性疾病、精神疾病等息息相關。
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圖1 腸道菌群與健康(圖源:GrandOmics希望組)

       腸肝軸在調控新陳代謝平衡過程及預防代謝疾病中發揮著關鍵作用。膽汁酸通過控制腸道細菌的過度生長調控腸道菌群結構,通過FXR信號通路保護上皮屏障。FXR信號塑造腸道微生物并控制肝臟脂質代謝。腸道微生物代謝膽汁酸來調控膽汁酸組分以及膽汁酸的疏水性。腸道膽汁酸是抗菌物質,通過改變膜結構中的脂質成分、溶解膜結構、破壞膜結構中游離蛋白、破壞膜結構完整性來控制腸道微生物的過度生長。在結腸中腸道微生物分解膽汁酸,轉化初級膽酸為次級膽汁酸。

1. 膽汁酸耐受性

       革蘭氏陰性細菌對膽汁酸耐受性比革蘭氏陽性細菌高。在革蘭氏陽性菌(如乳酸桿菌、腸球菌、桿菌和梭菌)中,膽酸鹽酶(BSH)活性很高。BSH分解甘氨酸和牛磺酸結合型膽汁酸來釋放出甘氨酸和牛磺酸,代謝為氨和二氧化碳,以及牛磺酸來源的亞硫酸鹽。膽汁酸是一類革蘭氏陰性厭氧菌能量代謝中的碳源。飼喂額外含有膽酸(CA)的食物會增加腸道厚壁菌門/擬桿菌比值〔人類98%的腸道菌可以歸屬為四類:厚壁菌門(64%)、擬桿菌門(28%)、變形菌門(8%)和放線菌門(3%)〕,引起微生態失衡,并引發肝臟炎癥。在白細胞介素10基因(Il10)敲除小鼠中,膳食中飽和脂肪會增加牛磺膽酸(TCA),促進膽汁耐受和產硫沃氏嗜膽菌,增加炎癥因子和結腸炎。

2. 次級膽汁酸合成

       人類和嚙齒類動物中能夠將初級膽汁酸轉化為次級膽汁酸的細菌已經被鑒定分離出來。目前已經在一系列腸道微生物中發現發揮膽汁酸脫羥基作用的膽汁酸誘導(Bai)操縱子。這些細菌包括(Clostridium scindensClostridium hylemonaseClostridium hiranonisClostridium sordellii)。baiE基因編碼膽汁酸7α-脫羥基酶活性,baiI可以編碼膽汁酸7β-脫羥基酶。細菌性羥基類固醇脫氫酶(HSD)差向異構化膽汁酸3-、7-以及12-C羥基。α-和β-HSD活性在absonum梭菌中差向異構化鵝脫氧膽酸(CDCA)的7α-HO為熊脫氧膽酸(UDCA)的7β-HO,增加膽汁酸的溶解度,降低膽汁酸毒性。但是,在C. scindensClostridium hiranonaseBacteroides中7β脫羧酶活性會轉化UDCA為石膽酸(LCA)。抗生素會改變腸道微生物,影響保護腸道屏障功能的次級膽汁酸的產生。擁有7α脫羧酶活性的細菌可以用來增加次級膽汁酸,在抗生素引起的腹瀉和結腸炎病人中改變腸道膽汁酸組分來保護抵抗艱難梭菌感染。
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圖2 小鼠腸道微生物通過FXR通路和TβMCA影響膽汁酸池

3. 膽汁酸合成基因

       最新研究發現Cyp8b1與血脂異常、胰島素抵抗以及動脈粥樣硬化有關。在糖尿病患者中,膽汁酸池大小和血清中12α-羥基膽汁酸與非12α-羥基膽汁酸的比值增加。Cyp8b1敲除小鼠、無菌鼠以及抗生素處理小鼠均表現出相似的表型:通過TMCAs抑制腸道FXR活性,提高Cyp7a1的表達,Cyp7a1表達量及膽汁酸合成均增加,膽汁酸池增大,抵抗高脂飲食誘導的脂肪肝。抗生素調整腸道微生物、降低Cyp8b1表達來改變小鼠膽汁酸譜,防止飲食誘導的代謝紊亂。無菌小鼠Cyp7a1表達升高,牛磺鼠膽酸(TMCA)增多,適溫下小鼠棕色脂肪中,膽汁酸誘導UCP-1來促進能量代謝。類似于無菌小鼠,降低環境溫度能增加棕色脂肪組織產熱、重塑腸道微生物、改變膽汁酸譜,進而減少小鼠食源性肥胖(DIO)。另外有報道稱Cyp7b1可能參與到低溫誘導的生熱作用。因此小鼠中,低溫誘導膽固醇合成膽汁酸,通過增強替代通路和改變膽汁酸組分,塑造腸道微生態,促進褐色脂肪組織適應性產熱。

4. 膽汁酸的性別差異

       法尼醇X受體基因(Fxr)敲除雄性小鼠相較于雌鼠,對于西方飲食(WD)誘導的脂肪肝、胰島素抵抗和肥胖更敏感。小鼠中膽汁酸和腸道微生物可能參與到肝臟炎癥、微生態失衡以及非酒精性脂肪肝(NAFLD)的性別差異調控。WD誘導的脂肪肝、胰島素抵抗、膽汁酸以及微生態譜的性別差異依賴于FXR。雄性Fxr敲除小鼠肝臟炎癥和脂肪肝要比雌性小鼠更嚴重,WD飲食加劇了這些雄性小鼠肝臟脂肪沉積。通常情況下,WD會促進膽汁酸的分泌和重塑腸道菌群,增加硬壁菌門菌和減少擬桿菌門菌。在Fxr敲除小鼠中,WD減少硬壁菌門菌,增加變形菌門菌。在雄性小鼠中鏈脲佐菌素(STZ)-高脂飲食(HFD)誘導的肝細胞肝癌(HCC)發病率顯著高于雌性小鼠。宏基因組分析顯示,正常雄性和雌性小鼠間參與膽汁酸代謝的腸道菌群存在差異。STZ-HFD處理放大可見的腸道菌群性別差異。雌性小鼠的厚壁菌門/擬桿菌門菌比值高于雄性小鼠。STZ-HFD處理減少厚壁菌門和擬桿菌門細菌,顯著增加變形菌門菌,但是在雄性小鼠中要少很多。研究發現相較于雌性小鼠,STZ-FHD處理導致雄性小鼠肝臟內滯留更多的疏水性膽汁酸(牛磺膽酸TCA、牛磺鵝脫氧膽酸TCDCA以及牛磺石膽酸TLCA)。STZ-HFD處理極大降低Cyp7b1 mRNA表達,這與雄鼠中TCA增加比雌鼠更多以及雌雄小鼠間腸道微生物的改變相一致。激活或者拮抗腸道FXR信號均導致DIO小鼠體重降低、胰島素敏感增強,其深層次的機制可能有所不同。腸道FXR拮抗劑甘氨酸(Gly)-MCA和腸道選擇性FXR激動劑氟沙拉明(fexaramine)能夠塑造不同的腸道微生物,在胰島素抵抗和肥胖方面導致相反的效果。

       腸道FXR/FGF15信號通路和TGR5/GLP-1信號通路都參與調控肝臟新陳代謝。腸肝軸嚴格地參與全身的脂肪、糖類和能量代謝。膽汁酸作為重要的抑菌物質,通過調控腸道菌群結構,保持機體代謝平衡。另外膽汁酸作為一類重要的核受體配體,參與脂肪、糖類及能量代謝,在肝臟新陳代謝過程中發揮重要的作用。
 

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